周晓蓉1 综述 孙长颢2 审校1 哈尔滨医科大学公共卫生学院毒理教研室;2 哈尔滨医科大学公共卫生学院营养与食品卫生教研室,哈尔滨 150086
糖尿病是一种常见的内分泌疾病或慢性代谢紊乱疾病。通常认为遗传因素和环境因素以及它们之间的相互作用是发生糖尿病的主要原因。遗传的易感性在糖尿病发生中的作用已广为人知,环境因素特别是饮食因素可作用在胰岛素信号传导途径的各个环节,从而影响糖尿病的发生。随着糖尿病研究的不断深入及现代营养学的进展,各种营养素在其发病中的作用日益受到人们的重视。因此,进一步阐明营养素对糖尿病调解的机制,通过膳食调解和营养干预来维持营养素在体内的平衡,从而有效地预防和控制糖尿病的发生,是营养学迫切需要解决的问题。本文就近年来有关营养素与糖尿病关系的研究及营养素与基因相互作用在糖尿病发生中的作用作一简要综述。
1 膳食性脂肪酸与糖尿病 饮食中脂肪摄入过多或脂肪过量储存,均与胰岛素抵抗及糖尿病的发生有关。而且脂肪酸的类型和饱和程度对胰岛素敏感性的影响比脂肪酸的量更为重要。大量的流行病学研究证实,总脂肪及饱和脂肪酸的摄人量与患糖尿病的危险性呈正相关,多不饱和脂肪酸与血浆胰岛素水平呈负相关。膳食性脂肪酸可通过多种机制影响葡萄糖/胰岛素系统: (1)影响脂肪酸氧化酶和脂肪酸合成酶基因的表达 有研究表明,n3和n6脂肪酸可促进与脂代谢有关的关键酶如脂蛋白脂酶和某些脂肪酸氧化酶基因的表达,抑制基因编码有关脂质合成酶,如脂肪酸合成酶,增强脂质代谢,减少体脂储存,减少组织中FFA及甘油三酯水平,促进糖代谢,减轻胰岛素抵抗。 (2)影响葡萄糖运载体4(GLUT4)基因的表达 Mori等用鱼油喂养自发性糖尿病OLETE大鼠,结果显示,鱼油可通过显著增加大鼠骨骼肌GLUT4 mRNA基因的表达,改善胰岛素抵抗。 (3)影响胰岛素信号的传导 不同类型的脂肪酸还可通过改变胰岛素信号传导蛋白的表达和功能状态影响胰岛素在组织内的信号传导,导致或减轻胰岛素抵抗。
2 微量元素与糖尿病 许多研究发现,糖尿病患者体内微量元素状况发生了显著的变化,如患者铬、锌、硒含量显著降低,某些无机元素特别是微量元素的缺乏可造成机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱,往往是患糖尿病的根本原因。锌、钒、硒、铬作为机体的必需微量元素,具有重要的生理生化功能,它们可调解与糖代谢和脂代谢相关基因的表达,以各自的机制参与体内的糖代谢和脂代谢,影响糖尿病的发生。
锌 近年来随着糖尿病发生率的逐渐增多,人们逐渐认识到锌在胰岛素的代谢、功能以及糖尿病的发生中的作用。许多研究表明2型糖尿病患者或实验动物体内处于锌缺乏或临界性锌缺乏状态。目前有关锌与2型糖尿病关系的研究已从整体水平深入到细胞、分子水平。锌缺乏与糖尿病的发生主要与下列机制有关: (1)锌在胰岛素的合成、贮存和释放过程中起重要作用 胰岛素原在β细胞内的转运、六聚化,胰岛素原水解酶的激活,胰岛素的浓缩和β颗粒核心的形成等过程均对锌敏感。当锌缺乏时,胰岛素转录后或翻译后水平的合成下降,胰岛释放胰岛素减少。此外,根据靶细胞类型和胰岛素浓度,部分或全部内化的胰岛素在离开靶细胞之前都要降解,锌还可以增强胰岛素降解酶的活性,参与胰岛素降解。 (2)锌可促进胰岛素与受体结合 锌可促进胰岛素与受体结合,促进受体聚集和磷酸化,增强胰岛素-受体的亲和力,降低胰岛素分解和受体再循环,并在受体或受体后水平调节胰岛素作用4。缺锌可导致脂肪细胞受体合成下降,与胰岛素的结合力下降,受体转位能力下降5。 (3)胰岛素受体或其内源性底物的磷酸化对胰岛素信号传导是必不可少的,锌在维持受体磷酸化/去磷酸化水平及胰岛素信号传导过程中发挥重要作用,从而调节靶组织对胰岛素的响应。
钒 钒是人体必需微量元素之—,有研究发现,糖尿病患者发钒含量异常降低,提示钒与糖代谢和糖尿病有关。在离体及整体大量动物实验研究中已证实钒酸盐具有胰岛素样作用,尤其是钒不影响胰岛素分泌,而是通过提高胰岛素的水平使血糖正常化,增强组织对胰岛素的敏感性。目前认为,钒对糖尿病基因的表达主要涉及以下方面: (1) 钒可增加GLUT4基因的表达水平,促进葡萄糖向细胞内转运,GLUT4在组织摄取和利用葡萄糖、调节糖代谢中起重要作用。有研究表明,糖尿病大鼠骨骼肌GLUT4 mRNA水平较正常组大鼠降低63%,经钒酸钠治疗GLUT4mRNA升高达正常对照组水平6,钒酸钠通过增加糖尿病大鼠骨骼肌GLUT4基因表达,使周围组织葡萄糖摄取利用增加可能部分解释其降 血糖机制。 (2)促进糖原合成、抑制糖异生 肝糖原产生增加是1型和2型糖尿病产生空腹高血糖的主要原因。几项研究显示,内源性葡萄糖产生与两个关键酶磷酸烯酮式丙酮酸激酶和6磷酸葡萄糖激酶水平增加有关,因此认为这两个酶的增加可导致糖尿病的发生。有研究显示,钒化合物能够抑制磷酸稀酮式丙酮酸及6磷酸葡萄糖mRNA及蛋白的表达,使糖尿病血浆葡萄糖水平恢复正常,从而发挥抗糖尿病的作用7。 (3)钒对体内胰岛素信号途径的影响 钒在体内发挥胰岛素样作用与胰岛素分泌无关,而与胰岛素受体有一定关系。钒酸盐能增加胰岛素受体的磷含量和酪氨酸激酶活性,从而发挥抗糖尿病作用。
硒 近年来一些学者提出了自由基在实验性糖尿病发病机制中的作用。有资料表明,2型糖尿病病人体内存在自由基的升高,各种抗氧化因素如谷胱甘肽过氧化物酶GSHPx、超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT等的作用减弱,使病人组织细胞遭受氧化性损伤,尤其是胰岛是过氧化损害的敏感组织。因此,抗氧化酶活性降低在2型糖尿病的发生、发展中起了重要作用。 已知硒是体内多种酶尤其是抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分,体内硒水平变化是影响该酶活性的因素之一。2型糖尿病患者血清硒均值明显低于健康人,而补硒后血糖明显下降8,表明硒与糖尿病之间有着某种相关性。 (1)硒对GSHPx基因表达的影响 硒是GSHPx的活性中心,有研究表明9,硒缺乏时,不仅GSHPx活性降低,而且GSHPx的mRNA及蛋白水平均降低,说明硒状态对GSHPx的影响发生在基因的翻译和转录水平上。由于GSHPx能减少自由基的产生,故能够保护胰岛素A、B肽链间二硫键免受氧化破坏,保证胰岛素分子的完整结构和功能,而且适当剂量的非酶硒直接发挥清除自由基作用。因此,硒可能是通过抗氧化作用,保护胰岛素功能的正常发挥而发挥降血糖作用。 (2)硒对胰岛素信号传导的影响 硒除了通过谷胱甘肽过氧化物酶发挥其抗氧化作用外,还通过其它途径参与糖尿病的代谢。当硒存在时,参与胰岛素信号传导的两种蛋白成分InsR的β亚单位和IRS1的酪氨酸磷酸化反应加强,而且硒还通过许多复杂的环节最后影响了整个细胞的磷酸化状态。补充硒的糖尿病大鼠可恢复胰岛素水平,降低血糖、血脂,从而改善糖、脂代谢紊乱。
铬 三价铬是葡萄糖耐量因子的组成成分,具有胰岛素样作用,可促进细胞对葡萄糖的利用,促进葡萄糖的氧化磷酸化,促进糖原合成,提高胰岛素的稳定性,从而降低血糖。有研究证明,糖尿病病人的血铬含量降低,缺铬可引起周围组织对内、外源性胰岛素的敏感性下降,胰腺分泌胰岛素的能力衰竭,胰岛素依赖功能将严重受损或发生糖尿病。葡萄糖氧化分解释放出能量也需胰岛素和铬的参加,一旦人体铬缺乏,葡萄糖就不能被充分利用,不能分解或转化为脂肪贮存起来.因而导致机体血糖升高。而补充铬可改善糖耐量和胰岛素敏感性。 铬的作用机制似乎是增加胰岛素作用,该作用是由于铬可增加胰岛素受体的数量,增加胰岛素受体基因的表达,促进胰岛素与胰岛素受体的结合,使胰岛素受体底物1磷酸化,增强胰岛素受体底物1的活性,促进细胞摄入胰岛素介导的葡萄糖,并改变磷酸脂酶和磷酸激酶的磷酸化。因此,铬对胰岛素信号有肯定的作用。另外,铬在增加葡萄糖的利用方面可能是通过激活三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶起作用,加速琥珀酸氧化。
3 营养素与糖尿病的防治 随着糖尿病患病率日益提高,已成为威胁人类健康的主要疾病。因此,糖尿病的防治已成为国内外研究的热点。从糖尿病的发病因素、临床特征和并发症病变可以看出,糖尿病的预防和治疗与营养素密切相关。因此,饮食与营养治疗仍然是防治糖尿病及其并发症的重要手段。 随着营养素与糖尿病关系研究的日益深人,营养素与基因间的相互影响在糖尿病发病机制中的作用将会更加清晰。如何将营养素应用于糖尿病的预防和治疗,并通过对糖尿病患者膳食中n6与n3多不饱和脂肪酸适宜比例推荐值的研究及摄入微量元素的种类和比例的调解,在基因水平实现基因调控治疗,值得进一步研究。
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