n-3多不饱和脂肪酸影响炎症及免疫的细胞机制研究进展
The advancement of the study on n-3 PUFAs for cell mechanism of inflammation and immunity |
苏宜香 夏延平(中山大学公共卫生学院营养系,广州 510089) 摘要: 细胞培养、动物实验、临床实验都有证据表明鱼油补充能改善一些免疫性疾病,抑制炎症反应。其机制包括,鱼油中n-3多不饱和脂肪酸(EPA,DHA)能置换细胞膜上的花生四烯酸(AA,n-6),竞争环加氧酶和脂氧合酶减少来源于AA的炎性介质,减轻炎症反应;n-3 PUFAs也可通过改变细胞膜脂肪酸构成来影响细胞膜流动性,膜上相关信号分子、酶、受体的功能,从而改变信号传导过程。此外,通过影响酶或细胞因子的基因表达,抑制前炎症因子产生,调节粘附分子表达来调节免疫功能,这种机制可不依赖类二十烷酸物质产生。鱼油中富含的EPA(C20:5,n-3)和 DHA(C22-6,n-3)对抑制炎症和免疫的作用最为显著。 关键词:n-3多不饱和脂肪酸;鱼油;细胞因子;炎症;免疫
有关n-3 PUFAs对炎性及免役性疾病作用机制的研究,涉及细胞因子、粘附分子、分化抗原及其受体的表达,自由基、过氧化物,抗体的产生,以及与淋巴细胞增殖,抗原提呈细胞功能,自然杀伤细胞的细胞毒作用,吞噬细胞的吞噬作用等多个方面。有研究表明膳食n-3PUFA具有抑制免疫的作用,包括减少炎症因子,抑制淋巴细胞增殖等。但也有不一致甚至相反的结论。本文将从n-3 PUFAs对类二十烷酸(eicosanoids)生成,细胞膜流动性信号传导基因表达的影响等方面综述n-3 PUFAs对炎症和免疫细胞功能影响的分子机制。
1、n-3 PUFAs 对类二十烷酸产生及免疫功能影响的机制 人体免疫细胞膜磷脂包含6%~10%亚油酸,1%~2%双同型-γ-亚麻酸(diohomo-γ-linolenic,DGLA)15%~25%的花生四烯酸(arechidic acid, AA)。而n-3 PUFAs比例较低,α-亚麻酸(α-linolenic acidALA)很少,EPA大概占0.1%~0.8%DHA占2%~4%。动物实验研究发现增加膳食n-3 PUFAs(鱼油)可减少免疫细胞膜磷脂AA比例而增加n-3 PUFAs的比例。人体实验也发现膳食鱼油能显著增加免疫细胞膜的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA,n-3)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA,n-3)含量,使AA含量下降。在细胞因子、类毒素、酵母多糖、氧自由基等的刺激下,细胞膜各种磷脂酶活化,然后动员膜上磷脂中的不饱和脂肪酸(AA,EPA),在脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)和环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)氧化作用下产生各种类型的类二十烷酸,如AA产生PGs-2,TXs-2,LTs-4类物质,EPA产生PGs-3,TXs-3,LTs-5类物质。类二十烷酸合成的数量以及类型取决于细胞膜AA,EPA水平,磷脂酶A2,磷脂酶C,LOX和COX的活性。 n-3 PUFAs,EPA、DHA能竞争抑制环氧酶对AA的氧化作用,细胞膜n-3 PUFAs的增加能抑制AA的氧化代谢产物,如每天6g的DHA可使PGE2的产生下降60%,LTB4下降75%。EPA作为COX,5-LOX的底物,氧化生成结构上不同于AA来源的类二十烷酸,它们的生物学作用常常要比AA来源的类二十烷酸活性低。如来源于n-3的TXA3对凝聚血小板,收缩血管的作用较TXA2低;LTB5对嗜中性粒细胞的趋化和凝聚,释放溶菌酶作用大概是LTB4的10%。LTB4增加血管的渗透性和血液的流动性,是潜在的白细胞趋化剂,能诱导释放溶菌酶,LT-4类物质能调节产生前炎症细胞因子,如强化TNF-α,IL-1,IL-6,IL-2和IFN-γ的产生。减少这类物质的形成有助于抗炎症及抑制免疫。 TXA2是人体单核细胞受刺激后产生的主要类二十烷酸。研究发现,在体外培养的人单核细胞中加 入TXA2拮抗剂或TXA2受体拮抗剂后可呈剂量-反应的减少TNF-α、IL-1β的产生。因而n-3 PUFA通过竞争抑制作用减少TXA2的产生能减轻炎症反应。 PGs的也是炎症反应中的重要炎性介质,给予大鼠不同脂肪酸膳食,发现富AA膳食大鼠白细胞产生的前列腺素PGE2增加,而EPA或DHA(鱼油)膳食则减少前列腺素PGE2的产生,且EPA膳食能消除淋巴细胞增殖及自然杀伤细胞的活性,减弱细胞调节的免疫反应。推测,摄入鱼油能减少细胞膜AA水平,通过竞争性抑制作用减少来源于AA的类二十烷酸(PGE2)合成,抑制淋巴细胞增殖和自然杀伤细胞的活性,从而抑制炎症和免疫反应的强度和范围。也有研究发现鱼油补充虽然减少单核细胞PGE2的产生,但是淋巴细胞的增殖反应增加,TH1细胞产生的INF-γ也增加。也有研究发现鱼油补充虽然减少单核细胞PGE2的产生,但是淋巴细胞的增殖反应增加,TH1细胞产生的INF-γ也增加。除了竞争性抑制作用外,n-3 PUFAs也能直接减少细胞膜AA的含量,这也可减少来源于AA的类二十烷酸。 此外,也可能通过抑制磷脂酶PLA2的活性,从而减少膜磷脂AA的释放。AA从膜上动员游离出来需要磷脂酶PLA2的作用,不同的脂肪酸也能影响磷脂酶活性从而影响这些酶对膜磷脂的水解,如橄榄油(油酸)能提高它们的活性,EPA、DHA则能显著抑制磷脂酶PLA2的活性。因此认为鱼油的抗炎作用可能与减少AA或减少AA来源的类二十烷酸炎性介质有关。
2、n-3 PUFA对细胞膜的流动性及免疫功能影响的机制
细胞膜由脂质双分子层构成,具有流动性,用棕榈酸和多不饱和脂肪酸培养Caco-2细胞,可见棕榈酸对细胞膜的流动性没有显著影响,而多不饱和脂肪酸则能增加膜的流动性,并呈剂量-反应。多数研究表明,n-3 PUFAs培养淋巴细胞能显著改变膜磷脂组成从而增加膜流动性。也有n-3 PUFAs不会显著改变淋巴细胞膜流动性的报道。脂肪酸结构或性质的改变能影响膜的流动性,从而改变膜连接酶、受体、离子通道功能。膜连接酶的活性被认为对脂肪酸环境特别敏感,如内皮细胞膜连接酶Na,K-ATPase对血管的收缩功能具有重要的作用,而n-3 PUFAs可抑制它的活性。 Tan等提出嵌入膜中的蛋白可能受到周围膜脂质性质的影响,细胞膜钠离子通道的改变可能是通过n-3 PUFAs改变膜流动性引起。Wayne等对心肌细胞的研究发现n-3 PUFAs是最强的钠离子通道抑制剂,而其它类型的脂肪酸的作用较弱。DHA对膜流动性和钠离子通道阻滞的作用比ALA作用强。研究认为n-3 PUFAs 改变膜脂质结构,并因此改变膜的流动性,从而调节离子通道的功能。EPA作用于血管肌细胞能减少静息细胞内钙离子的浓度,减少拮抗剂诱导的钙离子水平升高,抑制细胞对血小板来源生长因子所引起的迁移运动。细胞因子IL-2的分泌也受细胞内钾离子钙离子水平的调节,因而推测n-3 PUFAs能改变细胞膜流动性能影响离子通道,抑制细胞的炎症反应。此外,细胞膜闭合蛋白(occudin)能形成和维持细胞的稳固结合,EPA能上调细胞occudin的产生,降低细胞对大分子的渗透,而AA,LA则下调occudin的表达。
3、n-3 PUFAs对信号传导及基因表达的影响
信息物质经跨膜受体介导的信号转导或核受体介导的信号转导途径传递入细胞内,引起细胞上调或下调特异基因的表达,导致细胞发生代谢、增殖、分化、凋亡等一系列的改变。细胞信号转导途径研究的快速发展揭示,n-3 PUFAs除作为细胞膜结构和类二十烷酸的前体外,还可作为第二信使或调节因子调节受体介导的信号转导途径,影响基因表达。Curtis等用各种脂肪酸体外培养骨关节炎患者(OA)的软骨组织,发现n-3 PUFAs可以减少内源性和IL-1诱导的COX-2、5-LOX、TNF、IL-1α、IL-1β的基因表达,并呈剂量反应关系,而其它脂肪酸则无这种作用表明n-3 PUFAs能抑制炎症相关基因的表达。Chandrasekar等研究发现,与玉米油相比,膳食鱼油能完全消除自身免疫性疾病易感小鼠肾脏 IL-1、IL-6和TNF mRNA的表达。小鼠添加富含鱼油膳食能显著减少体外LPS,PMN刺激的脾淋巴细胞IL-1β mRNA的表达,降低LPS诱导的腹腔巨噬细胞IL-1β、TNF-α mRNA的表达,而饱和脂肪酸则增加IL-1β mRNA的表达。 3.1 对膜受体介导的信号转导及基因表达的影响 细胞外的各种信息物质,如细胞因子,促有丝裂原结合其相应的受体,通过跨膜受体介导信号转导途径将信号传入细胞内,引发信号转导,造成细胞内信号分子的级联反应,最后导致细胞行为的改变。 n-3 PUFAs能抑制体外Ca2+钙调蛋白(calmodulin)依赖的蛋白激酶II,cAMP依赖的蛋白激酶PKA、PKC以及MAPK的活性。用不同的脂肪酸培养大鼠腹腔巨噬细胞,可见到EPA、DHA能显著抑制蛋白激酶PKC的活性,而橄榄油(油酸)则能提高它们的活性。PKA、PKC 能使许多蛋白质特定的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化,从而调节细胞的物质代谢和基因表达。例如LPS诱导的人体单核细胞组织因子TF mRNA的表达依赖于PKC的活性。PKA、PKC还可直接激活NF-κB系统,启动一列的生理生化反应。因此通过n-3 PUFAs通过抑制这些依赖蛋白激酶或钙调蛋白活性的信号途径,能够影响信息物质在这些信号系统的传导,影响基因表达及造成细胞行为的改变。 C6-神经酰胺(C6-ceramide)可模拟CD28分子信号诱导T淋巴细胞增殖,上调IL-2基因转录并且稳定IL-2 mRNA。除神经酰胺外,甘油二酯(DAG)作为细胞内的第二信使能促进T淋巴细胞的增殖。Christopher等认为膳食脂肪酸通过改变细胞第二信使的产生从而影响T淋巴细胞的功能,给试验小鼠EPA、DHA能显著抑制促有丝分裂原诱导的T淋巴细胞增殖,IL-2的分泌,而给予饱和脂肪酸和AA则不具有这种作用。研究还显示,EPA、DHA能显著减少促有丝分裂原诱导的T淋巴细胞甘油二酯及神经酰胺的产生,而饱和脂肪酸和AA则没有这种作用。推测,膜磷脂脂肪酸的改变导致第二信使携带的化学信息量发生改变,并通过影响基因的表达而影响细胞因子的产生、细胞的炎症反应及淋巴细胞的功能。 MAPKs也能转导多种受体调节的信号到各种细胞内的靶位点,而n-3 PUFA能直接抑制MAPK的活性,影响信号的传导,最后调节炎性因子基因的表达。Lo等发现,用鱼油EPA培养巨噬细胞可减少LPS诱导的巨噬细胞MAPK(P44/P42)的磷酸化,降低P44/P42的活性,转录因子AP-1的活性也被抑制,LPS诱导的TNF mRNA的表达也减少。Zeyda等发现,不饱和脂肪酸可使人外周血T细胞IL-2Rα链、IL-2、IL-13 mRNA表达水平显著降低,MAPKs家族的c-Jun NH2-末端蛋白酶,转录因子NF-AT的活性被抑制,而AP-1及NFβ活性不变。AitSaid等36用鱼油培养内皮细胞,发现EPA及其脂氧合酶的氧化物(12,15SHpEPE,LTD5)下调IL1β诱导的PGHS2(又称前列腺素内过氧化物合成酶2,COX2)表达能抑制IL1诱导的p38 MAPK的磷酸化,而不影响NFκB、PPARγ、PPARα的活性,认为EPA抑制PGHS2的表达是通过抑制p38 MAPK信号途径起作用,且独立于NFκB、PPARγ的信号转导途径。这些研究揭示EPA对炎症疾病的治疗功效的分子机制也包括经丝裂原活化的蛋白激酶信号转导途径来调节炎症相关基因的表达。 3.2 对核受体介导的信号转导及基因表达的影响 n3 PUFAs对基因表达的调控过程中核转录因子NFκB和过氧化物酶增殖活化受体(PPAR)起关键的作用。N3 PUFAs可通过信号途径或直接作用于这两个转录因子调节基因转录。 PPARs作为核因子受体对炎症相关基因表达的调控起关键作用。PPARs不仅存在肝和脂肪组织还存在于炎性细胞,能作用于许多细胞反应如细胞循环、细胞增殖、炎症、凋亡。PPARs大多通过配体依赖的方式调节基因表达,PPARα能被PUFA激活,AA来源的LTB4也可作为它的配体,PPARγ也能选择性的被PUFA激活,AA来源的PGj2也是它的配体37。PPARα基因敲除的小鼠炎症刺激反应显著延长,PPARα缺陷小鼠皮肤损伤炎症相的皮肤愈合被破坏38 PPAR活化后可对不同的免疫细胞或血管壁细胞、内皮细胞、平滑肌细胞产生抗炎作用,对炎性相关疾病如动脉粥样硬化,炎性结肠炎具有潜在的抗炎治疗作用39。 多不饱和脂肪酸,如,α亚麻酸、DHA、EPA,可作为PPARs的配体活化PPARs,最后调节脂质代谢及各种类型的细胞反应4041。因而认为n3 PUFAs激活PPAR,经PPAR信号传导途径能降低细胞的炎症及免疫反应。 近年来研究发现鱼油的抗炎症作用也可能是通过降低NFκB的活性起作用。EPA和DHA能抑制LPS诱导的NFκB活化和COX2的表达,而饱和脂肪酸则起加强作用42。小鼠添加鱼油膳食,发现比玉米油更能减少LPS刺激的脾淋巴细胞细胞核激活的NFκB水平43。EPA培养人体单核细胞能降低LPS诱导的NFκB的活化,与减少其抑制亚基IκB的磷酸化有关44。Novak等45用含n3 PUFAs、n6 PUFAs培养小鼠巨噬细胞发现n3 PUFAs能显著抑制LPS诱导的巨噬细胞IκB的磷酸化及降低NFκB的活性,同时TNF mRNA的表达减少47%,蛋白减少46%,这个实验证明n3 PUFAs抑制前炎症细胞因子机制,包括失活NFκB信号转导途径,抑制IκB的磷酸化。NFκB结合位点位于基因的启动子区域,对控制细胞因子、趋化因子、生长因子、黏附分子以及急性期反应蛋白的基因表达是必需的46,47。Crohn’s 病患者小肠内NFκB的活性要比正常人高48,类风湿性关节炎患者关节滑膜NFκB活性较骨性关节炎显著升高49。因此通过调节NFκB控制的炎症及免疫相关基因的表达将有利于治疗放射损伤、哮喘、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、癌症等疾病46,47。N3 PUFAs能抑制IκB的磷酸化防止其降解,使三聚体NFκB不能进入胞核,阻止信号的级联激活,从而抑制基因表达,这可能是n3 PUFAs抑制基因表达,炎症因子的产生及降低炎症细胞的趋化作用,调节免疫的另一个机制。
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