中国营养科学史话

Research approaching of common deficiency disease in China
 

陈学存(中国疾病预防控制中心营养与食品安全所,北京 100050)

(接上期)
6 癞皮病(尼克酸缺乏病)

  癞皮病又称陪拉格(pellagra),原为皮肤粗糙之意,作为人类疾病已有200多年的历史。本病曾广泛流行于世界上以玉米为主食的地区。目前本病在发达国家已近于绝迹,只在某些发展中国家有所报告。我国在解放前就有本病的报告,但不严重,未引起人们的重视。只是在1959年进行全国第一次营养调查时,杨光圻教授在新疆发现当地流行的“黑癣病”,可能是癞皮病。后经中国医学科学院营养学系组织多批防治队伍,与新疆自治区卫生防疫站人员深入病区进行调研与防治,最终使该病得到了有效的控制,目前已基本消灭。现将防治研究经过与结果分述于后。
  人们很早就发现癞皮病与吃玉米有关,但不知其原因何在。在19世纪发现细菌以后,人们曾认为本病是由于玉米被细菌污染产生毒素的结果。以后又发现癞皮病患者膳食缺乏蛋白质,又发现玉米中缺乏色氨酸,而色氨酸在体内可转变成尼克酸(又称烟酸),同时尼克酸对癞皮病有显著的疗效,于是证实了癞皮病是尼克酸缺乏病。
  癞皮病的临床表现,典型的症状有腹泻(diarrhea)、皮肤炎(dermatitis)和痴呆(dementia),通常称其为三“D”症状。在其出现之前,可有下列前驱症状:消化不良、腹泻或便秘、体重减轻、倦怠、口腔灼烧感、头晕、头痛和失眠等。腹泻是本病的典型症状,但并非每例都有。粪便量少,次数多,呈水样,常伴有口角炎、唇炎和舌炎的症状。皮肤炎是最引人们注意的表现,皮肤病变可由红斑开始,很像日晒斑,有烧灼和瘙痒感,随之可有水泡形成或脱皮。皮肤红斑可变成肮脏棕黄色,然后变成粗糙并有鳞屑,故称为癞皮病。精神紊乱是本病的一个明显症状,包括“神经过敏”、精神淡漠、忧郁、失眠、幻想、幻听、神经错乱,甚至痴呆。
  癞皮病的治疗,对重症患者,尤其是严重腹泻和痴呆患者应进行抢救,迅速纠正水电解质紊乱,每日口服尼克酰胺(烟酸酰胺)2~3次,每次200mg,直至急性症状消失,恢复正常饮食为止。尼克酸同样有效,但因其有扩张血管的副作用,故治癞皮病多用尼克酰胺。
  癞皮病的预防主要是靠合理的膳食调配,豆类、小麦和大米中所含的尼克酸与色氨酸比玉米多,而玉米中的尼克酸多为结合型的不易为人体所利用。由于当地的经济与地理气候的限制,居民每年3/4的口粮为玉米,其余1/4为小麦,同时不吃豆类,其它动物性食品也很少食用。在这种情况下,防治本地区的癞皮病只能在玉米本身想办法。科研组采用了玉米中加入0.5%碳酸氢钠(即俗称小苏打)的方法,使玉米中结合型尼克酸水解为游离型,能为人体所利用。同时还采用了北京农业大学所培育的高色氨酸玉米(又称O-2玉米),在当地推广播种与食用,作为防治的措施,取得良好的效果。
  O-2玉米与普通玉米所含的蛋白质不同,前者(11.1g%)是后者(8.5 g%)的1.3倍;总尼克酸的1.25倍(2.9 mg% vs. 1.5 mg%);游离尼克酸的2.13倍(1.78 mg% vs. 0.60 mg%);色氨酸含量则分别为103 mg%与49 mg%。通过O-2玉米食用者尿中尼克酸代谢产物N-MN含量测定的,结果为0.21±0.002mg/2h晨尿,而对照则只有0.12±0.01mg/2h晨尿,差异有显著性。口服50mg尼克酸后4h尿中N-MN含量结果,则分别为3.92±0.45mg与2.13±0.36mg,差异有显著性。又对两个生产队社员421人食用O-2玉米作为预防组,另一生产队社员162人食用普通玉米作为对照,结果前者无癞皮病发生,而后有3名癞皮病患者。由此可见,O-2玉米有预防癞皮病的作用。此科研成果获得中央卫生部1982年科技成果二等奖(82-74-2)。本研究论文刊载于《中华医学杂志》,1980,93 785-788页,以及Nutrition Research,1983,3 171-180页。

7 缺铁性贫血

  在循环血液中血红蛋白含量(Hb)低于正常时称之为贫血,而贫血大多是由于铁缺乏所引起,这种贫血叫做缺铁性贫血,它是一种全球性营养缺乏病。其发病率从发达国家的8%~10%,到发展中国家的50%以上不等,我国各地的报告为20%~50%,农村高于城市,受累者以6个月以上至学龄前儿童以及孕妇为高发人群。其主要表现是Hb浓度下降,7岁以下小儿和孕妇低于110g/L,7~12岁儿童和妇女低于120g/L,成人低于130 g/L,均可诊断为贫血。此外,血清铁<350mg/L血清铁蛋白<12μg/L,红细胞中游离原卟啉>100μg/L,运铁蛋白饱和度<10%,红细胞MCV<80μm3;MCH<27μg,MCHC<30%均为缺铁性贫血的诊断指标。缺铁性贫血的临床表现为面色苍白、头晕、气短、易烦躁、学习能力与工作效率下降、抗感染能力低等。其发病的主要原因是由于铁摄入量不足和多种原因引起的铁利用率下降。婴儿出生后肝中贮藏的铁够4~6个月的需要,故贫血多发生在6个月以后。妊娠妇女需铁量增加,加之消化功能紊乱影响铁的吸收,故孕妇易患缺铁性贫血。
  铁缺乏可分为贮存铁减少期、运输铁缺少期和缺铁性贫血(IDA)期三个阶段。很多临床医生对前二阶段及轻度IDA重视不够,认为勿需治疗。近年来较多的证据表明IDA也会导致儿童出现精神行为改变,尤其是婴儿期轻度贫血会导致不可逆的脑损伤。胎儿期及婴儿期铁缺乏可能通过影响早期(胚胎、婴幼儿)胶质细胞及神经元发育,影响神经递质代谢及相应受体异常导致发育及行为障碍。因此,早期发现与早期治疗儿童缺铁性贫血是非常重要的。
  1981年全国16个省市抽查8400多人的结果表明,我国学龄前儿童IDA患病率为36.3%;1987年国家对全国6岁以下90183名儿童抽查结果,贫血患病率为45.5%。根据我们1982年在北京抽查的结果,贫血患病率为:7月龄9.5%,1岁35.9%,2岁29.1%,3岁6.1%,4岁0.6%,7岁1.6%,可见1岁至2岁的患病率最高,这可能与此时辅食供应不及时有关。
  在治疗剂量方面我们发现WHO专家组所推荐的剂量(3mg/kg体重)太高,容易引起胃肠不适。我们采用100g固体饮料中含100mg元素铁和300mg维生素C,每日只服10g固体饮料(相当于10mg元素铁)就可以治疗小儿IDA,当然也能预防IDA的发生。我们试用了食盐加铁作为预防IDA的措施,其制法是100g食盐中掺100mg元素铁即可,其方法与碘盐相似。若每日成人吃10g小儿吃5g食盐,则每人每日可分别摄入10mg和5mg元素铁,足够预防IDA的发生。本研究的结果刊登于Nutrition Research,1986,6 241-248页。
  孕妇贫血也是本所(中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所)研究的重点之一,在北京宣武区检查结果发现,妊娠中期铁缺乏和IDA的发生率分别为34.3%和35.4%,妊娠后期分别为36.0%和49.4%,妊娠晚期的运铁蛋白饱和度与新生儿的红细胞游离原卟啉浓度呈负相关(r=-0.41,P<0.02)。妊娠晚期有铁缺乏和IDA的孕妇分娩的新生儿血浆铁蛋白偏低,红细胞原卟啉有偏高趋势。由此可见,加强孕期铁营养状况对降低婴儿期贫血的发生有一定的作用。本研究结果刊登于《营养学报》,1988,10 201-208和《卫生研究》,1989,18 32-35页。
  铁缺乏可降低劳动生产力,我们采用补充铁来研究其对铁缺乏纺织女工生产效率的影响。采用铁剂与安慰剂,组间互相对照的双盲干预试验研究方法,将80名19~44岁患有铁缺乏非妊娠期的女工,随机分配于铁剂组或安慰剂组,跟踪10~12周,观察干预前后血生化指标、工作时间及业余时间总能量消耗、产量、生产效率的变化。结果在铁剂治疗后Hb上升18g/L,血清铁蛋白上升20.3μg/L,红细胞游离原卟啉下降293μg/L,工作时间总能量消耗下降167kJ/d,生产效率增加0.33元/千焦耳。自身对照t检验及与安慰剂组比较的组间t检验均显示,铁剂治疗前后,以上各种变化显著。本研究结果刊登于《营养学报》,1993,15 32-37和Am J Clin Nutr,1994,59 908-913页,缺铁性贫血研究获得国家科委1997年度科技成果奖(国家登记号:970493)。

8 锌缺乏

  锌是人体必需的微量元素之一,它具有重要的生理功能与营养作用。锌缺乏的主要临床表现有厌食症与异食癖,生长发育迟缓或停滞,骨骼异常,皮肤损害,性发育停止及第二性征消失,畸胎率和死胎率增高,智力减退和认知能力下降等。近年来对锌与智力的关系,更引起学者们的重视。因此,中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所与北京东单儿童医院协作,首先开展了小儿缺锌的研究;随后又与美国得克萨斯州立大学医学院、青岛医学院、第二及第三军医大学协作,开展了锌与儿童智力以及生长发育关系的研究;最终与北京妇产医院、北京房山妇幼保健院、朝阳市第一人民医院、聊城市妇幼保健院、江苏太仓县妇幼保健院、武汉市妇幼保健院、宁夏吴忠市妇幼保健院、广西自治区妇幼保健院协作,开展了孕妇、乳母锌营养状况对新生儿影响的研究。现将结果分述如下。
  (1)小儿锌缺乏与防治的研究 首先对患有厌食、异食癖和生长缓慢的儿童进行治疗观察,这些患儿血和头发中锌的含量都很低,健康小儿血锌含量为99.5±15.7μg/dL,而异食癖者为90.6±36.1μg/dL,厌食者为79.3±24.0μg/dL,生长迟缓者为83.2±26.3μg/dL;健康小儿发锌含量为152.9±32.0μg/g,而异食癖、厌食和生长缓慢小儿发锌分别为78.1±25.7μg/g,81.2±26.9μg/g,82.3±29.4μg/g。异食癖患儿在治疗后血锌与发锌分别升至109.1±32.6μg/dL与134.1±59.4μg/g;厌食患儿在治疗后分别升至108.2±32.5μg/dL与131.1±32.7μg/g;生长迟缓患儿则分别升至101.0±30.9μg/dL与119.5±35.0μg/g。治疗效果非常明显,更为惊奇的现象是,生长迟缓的患儿在治疗中的身高月增长速度比正常儿童快,分别为1.09±0.63与0.66±0.63厘米/月。为了预防小儿缺锌,在每100g固体饮料中强化了100mg元素锌,每日服用10g固体饮料(10mg锌),3个月后儿童的发锌由58.1±19.6μg/g上升至99.6±39.9μg/g,P<0.001。发锌含量从缺乏的水平(<70μg/g)升至正常,可见其预防的效果。本研究刊载在Am J Clin Nutr,1985,42 690-700页。发表后引起了美国锌营养学者Harold Sandstead教授的高度重视,要求与我们合作联合进行小儿缺锌与生长与智力发育关系的研究。
  (2)缺锌对儿童生长发育和智力影响的研究 获得了国际铅锌研究基金会和美国Thrasher研究基金的资助,共进行两次实验。第一次在上海、重庆、青岛三个城市7~9岁儿童中进行,第二次是此三地的农村儿童中进行。将740名6~9岁儿童分为单独补锌每日20mg组,每日20 mg锌加多种微量营养素(简写为M)组和单独M组。每人每周服6天,共服10周。补充前后测量膝高(用特制电子仪器)、身高、体重以及健康体检指标。智力测试采用电子计算机设计的视觉与脑反应的量表。生化检验着重于发锌、血锌、血红蛋白和铁蛋白的测定。结果发现锌+M组的膝高增长最快,M组其次,锌组又次之(ANOVA,P<0.002),表明这些孩子是多种营养素的缺乏。智力测试结果也是锌+M组最好,此时锌第二,M组最差(ANOVA,P<0.007)。农村儿童试验的结果与此相同,也是锌+M效果最佳。本研究结果刊于Am J Clin Nutr, 1998,68 470s-475s和J Trace & Microprob Technique,2000,18 523-527,以及Am J Coll Nutr, 1997,16 268-272页。
  (3)孕妇乳母锌营养状况对胎儿和婴儿生长发育影响的研究 这也是一次大规模多地区协作的研究。在北京的研究中发现,整个孕期血浆锌水平、红细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性、血浆白蛋白水平逐渐降低;发锌在整个孕期无显著变化;血浆铜/锌比、血清碱性磷酸酶活性在孕期有逐渐升高趋势。以血浆锌<10.71μmo/L为标准,早、中、晚期锌缺乏的发生率分别为6.5%、20.2%、26.7%。北京地区孕妇每日锌摄入量为DRI的60%,而在其它8个地区2953名孕妇和1043名乳母的锌摄入量均值在6.5±2.3~9.0±3.6mg/d范围之间,77%的锌来源于谷类食物。随着孕龄的增长,孕妇血清锌、血清白蛋白逐渐下降,羊水锌、血清铜和碱性磷酸酶急骤上升;乳母乳汁中锌含量随月龄增长而逐渐下降。统计分析发现:孕妇膳食锌摄入量、血清锌、血清白蛋白含量与胎儿、新生儿生长发育密切相关,母婴血锌浓度呈显著正相关(P<0.001),羊水锌浓度与新生儿的身长也呈显著相关(P<0.05)。更有意思的是,8个不同地区孕妇所摄入的锌高低不同如下:哈尔滨9.7 mg,武汉9.3 mg,南宁8.9 mg,朝阳8.6 mg,太仓8.5 mg,房山7.9 mg,聊城7.3 mg,吴忠6.0 mg;而新生儿的出生体重也分别顺序如下:3472g,3409g,3129g,3200g,3218g,3136g,3099g和3036g。似乎孕妇锌的摄入对胎儿的发育有一定的影响。上述研究结果刊于《营养学报》,1992,14 165-170;《儿童发展》,1993,8 33-56;Biomed & Environ Sci 2000,280-286页。上述研究获得国家科委1996年科技成果奖(国家登记号:960640)。

9 硒缺乏

  硒是一种强抗氧化剂,在体内起到抑制生物过氧化作用,保护生物膜,可延缓衰老过程。缺硒可导致谷胱甘肽还原酶(GSH-PX)活性下降,心肌线粒体单胺氧化酶(MAO)活性下降。缺硒是克山病发病的主要原因,且可损害胰岛细胞;减少胰岛素分泌而加重心肌损害。
  克山病是一种地方性心肌病,1935年在我国黑龙江省克山县首次发现,故名克山病。本病具有独特的流行规律。如:1、显著的地域性,现已查明我国克山病是片灶性分布在自东北向西南的一条带状地域上,病区主要发生在农村;2、发病有明显的季节多发现象与年度差异;3、人群中主要侵犯农业人口中的育龄期妇女及学龄前儿童;4、克山病的主要病理改变是心肌中多发性灶状坏死,常反复发生,因而可有新旧病变并存现象。由于病变的广泛和积累,使心肌收缩功能减退,代偿机制失调,导致急、慢性心脏功能不全,故临床按心功状态把克山病分为潜在型、急型、亚急型和慢型4种类型。
  急型克山病发病急,死亡快,病死率高。1960年在改善心肌及全身营养代谢为主的治疗原则下,使用了大剂量维生素C疗法,使克山病心源性休克的病死率大幅度下降。1962年开展了病区与非病区的地学考察和内、外环境中常量及微量元素的对比分析与研究。现已证实,克山病病区分布的地带为低硒地带。用亚硒酸钠预防急型、亚急型克山病的发病有效,但低硒地区并不是都会发病,这说明克山病还有其诱发病因。有人认为其诱发因素为柯萨奇病毒,因而北方发病在冬天感冒流行的季节,而南方发病在夏天腹泻流行的季节。
  20世纪50年代我国成立了三个专门研究克山病的机构:西安医科大学克山病研究室,哈尔滨医科大学克山病研究室,吉林医科大学克山病研究室。后来在60年代中国医学科学院卫生研究所也组建了克山病研究小组,许多地方病研究所和省防疫站也参加了克山病的研究。中国医学科学院卫生研究所克山病科研组曾在黑龙江省尚志县和四川省冕宁县的病区设点进行病因与防治方法的研究。在1984~1986年中央卫生部地方病防治局组织了全国7个省、市的16个防治科研单位、293名科研人员在云南楚雄州克山病病区进行了全面的调查研究,获得了重要的进展,使防治科研工作提高到了一个新的水平。中国医学科学院克山病科研组研究结果发现,非病区生产的食物中硒的含量比病区的高,例如:玉米分别为0.036mg/kg与0.005mg/kg;大米分别为0.024mg/kg与0.007mg/kg;小麦分别为0.032mg/kg与0.008mg/kg;大豆分别为0.069mg/kg与0.010mg/kg;大麦分别为0.034mg/kg与0.005mg/kg;白薯分别为0.009mg/kg与0.004mg/kg。在人的头发中硒的含量非病区与病区分别为0.234~0.331mg/kg与0.097~0.123mg/kg;血中GSH-PX活性非病区与病区分别为73.6±3.1U与60.5±0.7U;夜尿12h硒含量分别为1.5±0.4μg与0.69±0.06μg。由于7个病区居民血硒最高含量为0.025 mg/L,疑似病区为0.032mg/L,所以其最低标准应为0.03~0.04 mg/L为宜;所有病区居民发硒含量均低于0.12mg/kg,故其最低适宜标准定为0.2mg/kg。从食物分析和膳食计算中得出,一个成人每日硒的最低需要量为30μg。以上结果是从全国47个县的71个病点与77个县的125个非病点中5000多个样本中分析所得,故其代表性较强,很有说服力。
  克山病重在预防,因为心肌一旦发生坏死则不可恢复。预防方法是服用亚硒酸钠药片,5岁以下儿童每周口服0.5mg元素硒,6岁以上则每周口服1.0 mg元素硒。1974年对4570名5岁以下儿童服硒为实验组,3985名不服硒作对照,结果实验组有10人发病无一死亡,对照有54人发病27人死亡,差别非常显著(P<0.01)1975年实验组6767名儿童7人得病,1人死亡,而对照组5445名儿童中52人得病, 26人死亡(P<0.01)。1976年在12579名服硒儿童中仅有4名得病,1977年12747名服硒儿童中无一得病。这就证明了口服硒预防克山病的发病是有效的,后来逐渐推广,使克山病得到了有效的控制。为了使病区居民能得到全民服硒的效果,随后又开展服用硒盐的措施,也得到良好的效果。由于病区经济的发展和居民生活水平的提高,人体硒营养水平大有改善,目前各病区的克山病基本上处于消灭状态。由于硒防治克山病的伟大贡献,国际微量元素学会特分别授予中国预防医学科学院营卫所克山病科研组与西安医科大学克山病研究室以Schwarg氏奖。克山病有很多论文集,同时也刊于《中华预防医学杂志》,1981,15 136-139页和《中华医学杂志》,1979,92471-474页;Biol Trace Element Res,1980,2 91-107页。

10 碘缺乏

  碘缺乏最明显的表现为甲状腺肿大,中医称其为瘿,我国古代即有海藻疗瘿的记载。成人体内约有碘25mg,其中60%存在于甲状腺,故缺碘时甲状腺由于代偿而肿大。本病主要呈地方性分布,所以称其为地方性甲状腺肿,简称地甲病。这是一个世界性疾病,估计全世界约有2~3亿人患此病,我国约占其中的一半,许多省区都有,尤其是在西北、西南和东北的高原山区,患病率更高,其中以新疆、西藏自治区发病最高。碘缺乏的另一种表现是克汀病,也叫呆小症。它是先天性甲状腺功能障碍所引起的生长发育停滞、躯体畸形、智力障碍、体格矮小、性不发育、聋哑、痴呆等。这主要是由于母亲在怀孕期间严重缺碘,胎儿甲状腺发育不全,甲状腺素分泌不足,于是造成先天性甲状腺机能低下的结果。我国克汀病患者很多,约有15~20万人,分布地区与地甲病相同,其危害比地甲病更加严重。我国政府对此非常重视,早在建国初期就开始推行在病区食盐加碘以防治地甲病,也搞过碘油、碘糖等小规模试验。1993年我国在全国推行加碘食盐,争取2000年达到地甲病及克汀病不再发生,现在已经达到了控制的目的。
  碘缺乏是由于自然环境缺碘,使人体碘摄入量不足或缺乏所造成的。除了上述有明显地区分布的地甲病与地方性克汀病以外,也有散发性甲状腺肿,无地区的限制,多发生于青春期少女。但是近年来也发现,许多被认为是传统的非病区的城镇与大城市,也存在碘营养不良和碘缺乏的危险,其表现为儿童尿碘<100μg/L,甲状腺肿大率>5%,新生儿TSH>5mU/L的比例均大于5%。
  碘是通过碘在甲状腺中合成甲状腺激素(T3、T4)而发挥其生理作用。甲状腺激素对脑发育是必不可少的激素,特别是神经细胞的迁移、分化,树突的分支,树突棘和突触的发育及神经联系的建立和功能化都离不开它。这些结构与功能的发育和建立是出生后智力发育的物质基础。此种碘缺乏的突出表现是精神发育迟滞,智商低下,严重者为痴呆。在脑发育临界期内的轻度缺碘,可出现以轻度智力落后为主要特征的亚临床克汀病,其智商可比正常人偏低10~15个百分点。所以缺碘的防治是一个公共卫生问题,全民食盐加碘已成为我国防治碘缺乏的基本策略。重点人群如新婚育龄妇女、孕妇、乳母、婴幼儿和学龄儿童,可补服碘油作为紧急补救措施,以保护下一代的脑发育,防止智力落后儿童的出生。普及宣教,鼓励服用富碘食物,以提高身体素质,也是很重要的措施。

11 结 语

  这些营养缺乏病防治的过程,也是一部反映我国经济发展的历史,人民生活从贫穷走向小康,营养状况得到改善,健康水平大有提高。但是我们不能满足于现状,因为还有一些营养缺乏病,例如小儿佝偻病、缺铁性贫血、锌缺乏的发病尚未得到全面的控制。从上述研究结果中也证实了,有些婴幼儿营养缺乏病是可以通过提高孕妇、乳母的营养水平来防治的,例如佝偻病、缺铁性贫血、锌缺乏等。小儿缺铁性贫血发病的主要原因之一是与辅食喂养时期(出生6至18个月)食物摄取量不足有关。在膳食质量低下的前提下,不单是不能获得足够的铁,而且也难以满足其他营养的需要,其中包括维生素A和锌。因此要重视婴幼儿辅食的供应。我国生活在农村和西部地区的儿童,其营养状况比城市和东部地区的儿童差得很多,应该得到重点的救助。其它的营养缺乏病,例如脚气病、癞皮病、地甲病、克山病已得到了有效的控制,不久有望加以消灭。